ultane

Sevofluraan is een heldere, kleurloze vloeistof zonder toevoegingen. Sevofluraan is niet corrosief voor roestvrij staal, messing, aluminium, messing vernikkeld, verchroomd messing of koper beryllium. Sevofluraan is nonpungent. Het is mengbaar met ethanol, ether, chloroform en benzeen, en is slecht oplosbaar in water. Sevofluraan is stabiel bij opslag onder normale lichtomstandigheden in de kamer volgens de instructies. Geen waarneembare afbraak van sevofluraan optreedt bij aanwezigheid van sterke zuren of warmte. Bij contact met alkalische CO2 absorbentia (bijvoorbeeld Baralyme ® en in mindere mate natronkalk) binnen het anesthesieapparaat, sevofluraan kan afbraak onder bepaalde omstandigheden ondergaan. Degradatie van sevofluraan is minimaal, en de afbraakproducten zijn ofwel niet op te sporen of aanwezig in niet-toxische hoeveelheden indien gebruikt zoals voorgeschreven met verse absorberende middelen. Sevofluraan afbraak en de daaropvolgende degradant vorming worden versterkt door het verhogen van absorberende temperatuur verhoogd sevofluraan concentratie, verminderde verse gasstroom en uitgedroogde CO2-absorbentia (vooral met kaliumhydroxyde met absorberende middelen, bijvoorbeeld Baralyme).

Sevofluraan alkalische afbraak gebeurt door twee wegen. De eerste resultaten van het verlies van waterstoffluoride onder vorming van pentafluoroisopropenyl fluormethyl ether, (PIFE, C 4 H 2 F 6 O), ook bekend als verbinding A en sporenhoeveelheden pentafluoromethoxy isopropyl fluormethyl ether (PMFE, C 5 H 6 6 F O), ook bekend als verbinding B. de tweede route voor de afbraak van sevofluraan, die vooral optreedt bij aanwezigheid van uitgedroogde CO2 absorbentia wordt later besproken.

In het eerste traject, de defluorering route, de productie van afbraakproducten in de anesthesiecircuit resultaten bij de winning van het zure proton in de aanwezigheid van een sterke base (KOH en / of NaOH) het vormen van een alkeen (verbinding A) van sevofluraan Soortgelijke vorming van 2-broom-2-chloor-1,1-difluor etheen (BCDFE) vanaf halothaan. Laboratoriumsimulaties gebleken dat de concentratie van deze afbraakproducten omgekeerd gecorreleerd met het verse gasstroomsnelheid (zie figuur 1).

Figuur 1. Fresh gasstroom versus Verbinding A Levels in een Cirkel absorber System

Daar de reactie van kooldioxide op absorbentia exothermisch, zal de temperatuurstijging bepaald door de hoeveelheden CO2 geabsorbeerd, die op hun beurt afhangen van de stroming van vers gas in de anesthesie cirkel, de metabole status van de patiënt, en ventilatie. Het verband tussen temperatuur door verschillende niveaus van CO 2 en verbinding A productie wordt geïllustreerd in de volgende in vitro simulatie waarbij CO 2 een cirkel absorber systeem toegevoegd.

Figuur 2. Carbon Dioxide Flow versus Verbinding A en Maximumtemperatuur

Verbinding A in een concentratie cirkelabsorptiesysteem neemt toe als een functie van toenemende CO2 absorberende temperatuur en samenstelling (Baralyme produceren hogere niveaus dan natronkalk), verhoogde lichaamstemperatuur, en verhoogde minuutventilatie, en afnemende verse gasstromen. Vermeld is dat de concentratie van Verbinding A verhoogt met langdurige dehydratatie van Baralyme. Verbinding A blootstelling bij patiënten die ook is aangetoond stijgen met verhoogde sevofluraanconcentraties en duur van de anesthesie. In een klinisch onderzoek waarbij patiënten sevofluraan onder lage stromingsomstandigheden gedurende ≥ 2 uur werd toegediend met stroomsnelheden van 1 liter / minuut, werden verbinding A niveaus gemeten in een poging om de relatie tussen MAC uur en verbinding A niveaus geproduceerd bepalen. De verhouding tussen verbinding A niveaus en blootstelling sevofluraan zijn weergegeven in figuur 2a.

Figuur 2a. ppm · hr versus MAC · uur bij stroomsnelheid van 1 l / min

Verbinding A is aangetoond nefrotoxisch in ratten na blootstelling die duur varieerde van één tot drie uur. Geen histopathologische verandering werd gezien bij een concentratie tot 270 ppm gedurende een uur. Sporadische eencellige necrose van proximale tubuluscellen gemeld bij een concentratie van 114 ppm na blootstelling 3 uur om een ​​verbinding in ratten. De LC 50 gemeld op 1 uur is 1050-1090 ppm (man-vrouw) en op 3 uur, 350-490 ppm (man-vrouw).

Een experiment werd uitgevoerd vergelijken sevofluraan plus 75 of 100 ppm Verbinding A met een actieve controle om de potentiële nefrotoxiciteit van verbinding A in primaten te evalueren. Eén 8 uur blootstelling van sevofluraan in aanwezigheid van verbinding A bereid eencellige renale tubulaire degeneratie en necrose van afzonderlijke cellen in cynomolgus apen. Deze veranderingen zijn consistent met de verhoogde urinaire eiwit, glucose niveau enzymactiviteit opgemerkt op dagen één en drie aan de klinische pathologie evalueren. Dit nefrotoxiciteit geproduceerd door verbinding A is dosis en de duur van de blootstelling afhankelijk.

Bij een vers gas stroomsnelheid van 1 l / min, gemiddelde maximale concentratie van verbinding A in de anesthesiecircuit in klinische settings ongeveer 20 ppm (0,002%) met natronkalk en 30 ppm (0,003%) met Baralyme bij volwassen patiënten; gemiddelde maximale concentraties in pediatrische patiënten met natronasbest zijn ongeveer de helft van die gevonden in volwassenen. De hoogste concentratie waargenomen bij één patiënt met Baralyme was 61 ppm (0,0061%) en 32 ppm (0,0032%) met natronkalk. De niveaus van Verbinding A waarbij toxiciteit optreedt bij mensen is niet bekend.

De tweede route voor afbraak van sevofluraan vindt voornamelijk plaats in de aanwezigheid van gedroogd CO2 absorbentia en leidt tot de dissociatie van sevofluraan in hexafluorisopropanol (HFIP) en formaldehyde. HFIP inactief is, niet-genotoxische, snel geglucuronideerde en geklaard door de lever. Formaldehyde is tijdens de normale metabolische processen aanwezig. Bij blootstelling aan een sterk absorberend uitgedroogd, kan formaldehyde verder afgebroken in methanol en formiaat. Formiaat kan bijdragen tot de vorming van koolmonoxide in de aanwezigheid van hoge temperatuur die kan worden gekoppeld aan gedroogde Baralyme ®. Methanol kan reageren met verbinding A de methoxy additieproduct verbinding B. Verbinding B vormen verder HF eliminatie ondergaan verbindingen C, D, en E vormen

Sevofluraan afbraakproducten waargenomen in de luchtwegen circuit van een experimentele anesthesiemachine middels uitgedroogde CO2 absorbentia en maximum sevofluraanconcentraties (8%) gedurende langere perioden (> 2 uur). Concentraties van formaldehyde waargenomen met gedroogde natronkalk in deze experimentele circuit anesthesie luchtwegen waren consistent met niveaus die mogelijk kunnen leiden tot irritatie van de luchtwegen. Hoewel KOH CO bevattende 2 absorbentia niet meer commercieel verkrijgbaar, in het laboratorium, blootstelling van sevofluraan aan de gedroogde KOH bevattende CO 2 absorberend Baralyme resulteerde in de detectie van aanzienlijk grotere afbraakproduct niveaus.

Vanwege de lage oplosbaarheid van sevofluraan in het bloed (bloed / gas verdelingscoëfficiënt @ 37 ° C = 0,63-0,69), is een minimale hoeveelheid sevofluraan moet worden opgelost in het bloed vóór de alveolaire partiële druk in evenwicht is met de arteriële partiële druk. Daarom is er een snelle tempo van de stijging van de alveolaire (end-tidal) concentratie (F A) in de richting van de ingeademde concentratie (F I) tijdens de inductie.

In een studie waarin zeven gezonde mannelijke vrijwilligers 70% N2O / 30% O2 gedurende 30 minuten gevolgd door 1,0% sevofluraan en 0,6% isofluraan voor nog eens 30 minuten toegediend was het FA / FI ratio groter voor sevofluraan dan isofluraan helemaal tijdstippen. De tijd voor de concentratie in de longblaasjes tot 50% van de ingeademde concentratie bereikt was 4-8 minuten isofluraan en ongeveer 1 minuut voor sevofluraan.

F A / F I gegevens uit deze studie werden vergeleken met F A / F I gegevens van andere gehalogeneerde anesthetica uit een andere studie. Wanneer alle gegevens werden genormaliseerd aan isofluraan, de opname en distributie van sevofluraan bleek sneller dan isofluraan en halothaan, maar langzamer dan desfluraan. De resultaten zijn weergegeven in figuur 3.

De lage oplosbaarheid van sevofluraan maakt snelle eliminatie via de longen. De snelheid van eliminatie wordt gekwantificeerd als de snelheid van verandering van de alveolaire (end-tidal) concentratie na beëindiging van de anesthesie (F A), ten opzichte van de laatste alveolaire concentratie (Fa O) gemeten onmiddellijk voor stopzetting van de verdoving. In de hierboven beschreven onderzoek bij gezonde vrijwilligers, de snelheid van eliminatie van sevofluraan was vergelijkbaar in vergelijking met desfluraan, maar sneller in vergelijking met ofwel halothaan of isofluraan. Deze resultaten zijn weergegeven in figuur 4.

Figuur 3. Verhouding Concentratie van verdoving in alveolaire Gas to Inspired Gas

Figuur 4. Concentratie van verdoving in alveolaire Gas na beëindiging van anesthesie

Yasuda N, S Lockhart, Eger EI II, et al: Vergelijking van de kinetiek van sevofluraan en isofluraan bij de mens. Anesth Analg 72: 316, 1991.

De effecten van sevofluraan op de verplaatsing van geneesmiddelen uit serum en weefsel eiwitten niet onderzocht. Andere gefluoreerde vluchtige anesthetica is aangetoond dat geneesmiddelen verdringen uit serum en weefsel eiwitten in vitro. De klinische betekenis hiervan is onbekend. Klinische studies hebben geen ongewenste effecten die zijn aangetoond wanneer sevofluraan wordt toegediend aan patiënten die geneesmiddelen die sterk gebonden en hebben een klein volume van de distributie (bijvoorbeeld fenytoïne).

Sevofluraan wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 2E1, om hexafluorisopropanol (HFIP) waarbij anorganisch fluoride en CO 2. Eenmaal gevormd HFIP snel geconjugeerd met glucuronzuur en geëlimineerd als een urinaire metaboliet. Geen andere metabole routes voor sevofluraan geïdentificeerd. In vivo studies suggereren metabolisme dat ongeveer 5% van de dosis sevofluraan kan worden gemetaboliseerd.

Cytochroom P450 2E1 is de belangrijkste isovorm geïdentificeerd sevofluraan metabolisme en dit kan worden veroorzaakt door chronische blootstelling aan isoniazide en ethanol. Dit is vergelijkbaar met het metabolisme van isofluraan en enfluraan en verschilt van die van methoxyfluraan die wordt gemetaboliseerd via verschillende cytochroom P450 isovormen. Het metabolisme van sevofluraan is niet geïnduceerd door barbituraten. Zoals getoond in figuur 5, anorganisch fluoride concentraties piek binnen 2 uur na het einde van sevofluraananesthesie weer tot de uitgangswaarde concentraties binnen 48 uur na de anesthesie in de meeste gevallen (67%). De snelle en uitgebreide pulmonaire eliminatie van sevofluraan minimaliseert de hoeveelheid verdovingsmiddel vindt metabolisme.

Figuur 5. Serum anorganisch fluoride concentraties voor sevofluraan en andere vluchtige anesthetica

Cousins ​​M.J., Greenstein L.R., Hitt B.A., et al: Metabolisme en renale effecten van enfluraan in de mens. Anesthesiologie 44:44; 1976 * en Sevo-93-044 +.

Legende; Pre-Anesth. = Pre-anesthesie

Tot 3,5% van de sevofluraan dosis verschijnt in de urine als anorganische fluoride. Studies over fluoride blijkt dat tot 50% fluoride renale klaring (via fluoride wordt opgenomen in het bot).

Vermeld is dat na toediening van methoxyfluraan serum anorganisch fluoride concentraties> 50 pM werden gecorreleerd met de ontwikkeling van vasopressine-resistente, polyurie, nierfalen. In klinische studies met sevofluraan, zijn er geen meldingen van toxiciteit geassocieerd met verhoogde niveaus fluoride ion.

Figuur 6. Fluoride Ion Concentraties na toediening van Sevofluraan (gemiddelde MAC = 1,27, gemiddelde duur = 2.06 uur) Mean fluoride-ion concentraties (n = 48)

In vergelijking met gezonde individuen, werd het fluoride ion halfwaardetijd verlengd bij patiënten met nierinsufficiëntie, maar niet in de ouderen. Een studie bij 8 patiënten met een verminderde leverfunctie suggereert een lichte verlenging van de halfwaardetijd. De gemiddelde halfwaardetijd bij patiënten met een verminderde nierfunctie gemiddeld ongeveer 33 uur (spreiding 21-61 uur) in vergelijking met een gemiddelde van ongeveer 21 uur (tussen 10-48 uur) bij normale gezonde individuen. De gemiddelde halfwaardetijd bij ouderen (ouder dan 65 jaar) bij benadering 24 uur (spreiding 18-72 uur). De gemiddelde halfwaardetijd bij patiënten met een verminderde leverfunctie was 23 uur (spreiding 16-47 uur). Gemiddelde maximale fluoride-waarden (C max) bepaald in afzonderlijke studies van speciale populaties zijn hieronder weergegeven.

In het sevofluraan klinische programma, werden de volgende herstel variabelen geëvalueerd

1. Tijd gebeurtenissen gemeten vanaf het einde van onderzoeksgeneesmiddel

2. De terugvordering van de cognitieve functies en motorische coördinatie werd geëvalueerd op basis van

3. Andere hersteltijden waren

Sommige van deze variabelen worden als volgt samengevat

Figuur 7. Hartslag

Figuur 8. gemiddelde arteriële druk

Figuur 9. Systemische vasculaire weerstand

Figuur 10. Cardiac Index

Sevofluraan is een dosis-gerelateerde cardiale depressivum. Sevofluraan heeft geen toename van de hartslag te produceren bij doses minder dan 2 MAC.

Een onderzoek naar de epinefrine-geïnduceerde aritmogene effect van sevofluraan versus isofluraan bij volwassen patiënten die transsphenoidale hypofysectomie aangetoond dat de drempeldosis van epinefrine (dwz, de dosering waarbij de eerste tekenen van aritmieën waargenomen) meervoudige ventriculaire ritmestoornissen 5 mcg / kg met zowel sevofluraan en isofluraan. Bijgevolg wordt de interactie van sevofluraan met epinefrine gelijk aan die gezien met isofluraan.

Klinische ervaring met deze patiënten wordt hierna beschreven.

De werkzaamheid van sevofluraan in vergelijking met isofluraan, enfluraan, en propofol werd onderzocht in 3 poliklinische en 25 klinische studies met 3591 volwassen patiënten. Sevofluraan bleek vergelijkbaar met isofluraan, enfluraan en propofol voor het onderhoud van anesthesie bij volwassen patiënten. Patiënten die sevofluraan toegediend toonde een kortere tijd (statistisch significant) om enig herstel evenementen (extubation, reactie op commando, en oriëntatie) dan patiënten die isofluraan of propofol ontvangen.

Sevofluraan heeft een nonpungent geur en geen respiratoire geïrriteerdheid. Sevofluraan is geschikt voor het masker inductie bij volwassenen. Bij 196 patiënten, masker inductie verliep soepel en snel, met complicaties optreden met de volgende frequenties: hoesten, 6%; breathholding, 6%; agitatie, 6%; laryngospasme, 5%.

Sevofluraan werd vergeleken met isofluraan en propofol te houden van anesthesie aangevuld met N 2 O in twee studies met 786 volwassenen (18-84 jaar) ASA klasse I, II of III patiënten. Kortere tijden ontstaan ​​en reactie op bevelen (statistisch significant) werden waargenomen sevofluraan vergeleken met isofluraan en propofol.

Sevofluraan werd vergeleken met isofluraan en propofol te houden van anesthesie aangevuld met N 2 O in twee multicenter onderzoeken waarbij 741 volwassen ASA klasse I, II of III (18-92 jaar) patiënten. Kortere tijden te ontstaan, command respons, en de eerste post-anesthesie analgesie (statistisch significant) werden waargenomen met sevofluraan vergeleken met isofluraan en propofol.

De sevofluraanconcentratie die nodig is voor het onderhoud van algehele anesthesie is afhankelijk van leeftijd (zie dosering en toediening). Sevofluraan of halothaan werd gebruikt voor het verdoven 1620 pediatrische patiënten van 1 dag tot 18 jaar, en ASA fysieke status I of II (948 sevofluraan, halothaan 672). In één onderzoek onder 90 zuigelingen en kinderen, werden geen klinisch significante afname in hartfrequentie tegenover wakker waarden 1 MAC. Systolische bloeddruk daalde 15-20% in vergelijking met waarden na toediening van 1 MAC sevofluraan wakker; had echter klinisch significante hypotensie die onmiddellijke tussenkomst optreden. Algehele incidentie van bradycardie [meer dan 20 slagen / min lager dan normaal (80 slagen / min)] in vergelijkende studies was 3% sevofluraan en 7% voor halothaan. Patiënten die sevofluraan kregen hadden iets hogere doorbraaktijden (12 vs. 19 minuten), en een hogere incidentie van anesthesie roeren (14% vs. 10%).

Sevofluraan (n = 91) werd vergeleken met halothaan (n = 89) in een single-center studie voor electieve reparatie of palliatie van aangeboren hartafwijkingen. De patiënten varieerden in leeftijd van 9 dagen tot 11,8 jaar met een ASA fysieke status van II, III en IV (18%, 68% en 13% respectievelijk). Geen significante verschillen aangetoond tussen behandelingsgroepen met betrekking tot de primaire uitkomstmaten hart- decompensatie en ernstige arteriële desaturatie. Bijwerking van gegevens is beperkt tot de studie uitkomstvariabelen tijdens de operatie en vóór instelling van cardiopulmonale bypass verzameld.

Sevofluraan heeft een nonpungent geur en is geschikt voor masker inductie bij pediatrische patiënten. In gecontroleerde pediatrische studies waarin masker inductie werd uitgevoerd, is de incidentie van inductie gebeurtenissen hieronder weergegeven (zie BIJWERKINGEN).

Sevofluraan (n = 518) vergeleken met halothaan (n = 382) voor het houden van anesthesie bij kinderen poliklinische patiënten. Alle patiënten kregen N 2 O en vele ontvangen fentanyl, midazolam, bupivacaïne of lidocaïne. De tijd om in aanmerking te komen voor ontslag uit de post-anesthesie care units was vergelijkbaar tussen agenten (zie Klinische Farmacologie en BIJWERKINGEN).

Sevofluraan werd vergeleken met isofluraan als een aanvulling met opioïden in een multicenter studie van 273 patiënten die een CABG. Anesthesie werd geïnduceerd met midazolam (0,1-0,3 mg / kg); vecuronium (0,1-0,2 mg / kg) en fentanyl (5-15 mcg / kg). Zowel isofluraan en sevofluraan werden toegediend bewustzijnsverlies bij doseringen van 1,0 MAC en getitreerd tot begin cardiopulmonale bypass maximaal 2,0 MAC. De totale dosis fentanyl niet meer dan 25 microgram / kg. De gemiddelde MAC dosis was 0,49 voor sevofluraan 0,53 en voor isofluraan. Er waren geen significante verschillen in de hemodynamica, cardio drugsgebruik of ischemie optreden tussen de twee groepen. Resultaat was ook equivalent. In dit kleine multicenter studie blijkt sevofluraan zo effectief en zo veilig als isofluraan voor aanvulling van opioïde anesthesie voor coronaire bypass operatie te zijn.

Sevofluraan-N2O werd vergeleken met isofluraan-N 2 O houden van anesthesie in een multicenter studie bij 214 patiënten, leeftijd 40-87 jaar, die onder milde tot matige risico voor myocardiale ischemie waren en werden electieve niet cardiale chirurgie . Zesenveertig procent (46%) van de activiteiten waren cardiovasculaire, waarbij de rest gelijk verdeeld tussen maag en musculoskeletale en kleine hoeveelheden andere chirurgische procedures. De gemiddelde operatieduur minder dan 2 uur. Inductie van anesthesie gewoonlijk uitgevoerd met thiopental (2-5 mg / kg) en fentanyl (1-5 mcg / kg). Vecuronium (0,1-0,2 mg / kg) werd toegediend aan intubatie, spierverslapping of onbeweeglijkheid tijdens chirurgie te vergemakkelijken. De gemiddelde MAC dosis was 0,49 voor beide anesthetica. Er was geen significant verschil tussen de anesthetische regimes voor intraoperatieve hemodynamiek, cardio drugsgebruik of ischemische voorvallen, hoewel slechts 83 patiënten in de sevofluraan groep en 85 patiënten in de groep met succes isofluraan werden gedurende ischemie. Het resultaat was ook gelijk in termen van bijwerkingen, de dood, en postoperatieve myocardinfarct. Binnen de grenzen van dit kleine multicenter studie bij patiënten met een milde tot matig risico op myocard ischemie, sevofluraan was een bevredigend gelijk aan isofluraan bij het verstrekken van aanvullende inhalatie-anesthesie met intraveneuze drugs.

Sevofluraan (n = 29) vergeleken met isofluraan (n = 27) ASA klasse I of II patiënten voor het handhaven van anesthesie bij keizersnede. Pasgeboren evaluaties en herstel gebeurtenissen werden geregistreerd. Met beide anesthetica, Apgar scores gemiddeld 8 en 9 op 1 en 5 minuten, respectievelijk.

Het gebruik van sevofluraan als onderdeel van algehele anesthesie voor electieve keizersnede geproduceerd geen ongewenste effecten bij moeder of pasgeboren kind. Sevofluraan en isofluraan aangetoond dat zij gelijkwaardige recovery kenmerken. Er was geen verschil tussen sevofluraan en isofluraan betreffende het effect op de pasgeborene, zoals beoordeeld door Apgarscore en Neurologische en adaptatie Score (gemiddelde = 29,5). De veiligheid van sevofluraan in arbeid en vaginale bevalling is niet onderzocht.

Drie studies vergeleken sevofluraan met isofluraan voor het onderhoud van de anesthesie tijdens neurochirurgische procedures. In een studie van 20 patiënten was er geen verschil tussen sevofluraan en isofluraan wat betreft herstel van anesthesie. In 2 studies, een totaal van 22 patiënten met intracraniële druk (ICP) monitors kregen ofwel sevofluraan of isofluraan. Er was geen verschil tussen sevofluraan en isofluraan betreffende ICP responsie op inademing van 0,5, 1,0 en 1,5 MAC geïnspireerd van vluchtige stof tijdens N2O-O 2 -fentanyl anesthesie. Tijdens progressieve hyperventilatie van PaCO 2 = 40 tot PaCO 2 = 30, ICP reactie op hypocarbia werd geconserveerd met sevofluraan zowel 0,5 en 1,0 MAC concentraties. Bij patiënten met een risico op verhogingen van ICP, moet sevofluraan voorzichtig worden toegediend in combinatie met ICP-reducerende manoeuvres zoals hyperventilatie.

Een multicenter studie (2 sites) vergeleek de veiligheid van sevofluraan en isofluraan in 16 patiënten met een milde tot matige leverinsufficiëntie met behulp van de lidocaïne MEGX test voor de beoordeling van hepatocellulaire functie. Alle patiënten kregen intraveneuze propofol (1-3 mg / kg) of thiopental (2-7 mg / kg) voor de inductie en succinylcholine, vecuronium of atracurium voor intubatie. Sevofluraan of isofluraan toegediend in hetzij 100% O 2 of tot 70% N 2 O / O 2. Noch drug aangetast leverfunctie. Geen serum anorganisch fluoride niveau overschreden 45 micrometer / L, maar sevofluraan patiënten hadden terminal dispositie van fluoride verlengd, zoals blijkt uit meer anorganische fluoride halfwaardetijd dan patiënten met een normale leverfunctie (23 uur vs. 10-48 uur).

Sevofluraan werd geëvalueerd bij patiënten met een nierfunctiestoornis met een uitgangswaarde van het serumcreatinine> 1,5 mg / dl. Veertien patiënten die sevofluraan kregen werden vergeleken met 12 patiënten die isofluraan kregen. In een andere studie, 21 patiënten die sevofluraan kregen werden vergeleken met 20 patiënten die enfluraan ontvangen. Creatinine verhoogd 7% van de patiënten die sevofluraan kregen, 8% van de patiënten die isofluraan kregen en 10% van de patiënten die enfluraan ontvangen. Vanwege het kleine aantal patiënten met nierinsufficiëntie (basislijn serumcreatinine hoger dan 1,5 mg / dL) onderzocht de veiligheid van sevofluraan toediening in deze groep is nog niet volledig vastgesteld. Daarom dient sevofluraan met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met nierinsufficiëntie (zie waarschuwingen).

Sevofluraan mag alleen worden toegediend door personen die getraind zijn in het beheer van de algemene anesthesie. Voorzieningen voor het onderhoud van de luchtwegen, kunstmatige beademing, zuurstofverrijking en circulatoire reanimatie moeten onmiddellijk beschikbaar zijn. Aangezien anesthesieniveau snel kan worden gewijzigd, dient alleen vaporizers produceren voorspelbare sevofluraanconcentraties worden gebruikt.

Terwijl een niveau van verbinding A blootstelling waarbij klinische nefrotoxiciteit kan worden verwacht op te treden is niet vastgesteld, is het verstandig om alle van de factoren die leiden tot een blootstelling bij de mens, in het bijzonder de duur van de blootstelling, verse gasstroom, en concentratie Verbinding overwegen van sevofluraan. Tijdens sevofluraananesthesie dient de clinicus geïnhaleerde concentratie en verse gasstroomsnelheid blootstelling aan Verbinding A minimaliseren van de blootstelling aan verbinding A minimaliseren passen dient sevofluraan blootstelling maximaal 2 MAC · uur bij stroomsnelheden van 1 tot <2 l / min. Verse gasstromen <1 l / min worden niet aanbevolen. Omdat klinische ervaring met sevofluraan toediening aan patiënten met nierinsufficiëntie (creatinine> 1,5 mg / dL) is beperkt, is de veiligheid bij deze patiënten niet vastgesteld.

Sevofluraan kan gepaard gaan met glucosurie en proteïnurie bij langdurende procedures bij lage stroomsnelheden. De veiligheid van lage doorstroming sevofluraan op de nierfunctie werd geëvalueerd bij patiënten met normale nierfunctie preoperatieve. Een studie vergeleek sevofluraan (N = 98) om een ​​actieve controle (N = 90) toegediend gedurende ≥ 2 uur bij een frisse gas debiet van ≤ 1 liter / minuut. Per studie gedefinieerde criteria (Hou et al.) Één patiënt in de groep ontwikkelde sevofluraan verhogingen van creatinine, naast glucosurie en proteïnurie. Deze patiënt kreeg sevofluraan bij verse gasstromen van ≤ 800 ml / minuut. Met behulp van deze zelfde criteria, er waren geen patiënten in de actieve controle groep die de behandeling optredende verhogingen ontwikkeld in serumcreatinine.

Sevofluraan kunnen een verhoogd risico bij patiënten met een bekende overgevoeligheid voor vluchtige gehalogeneerde anesthetica presenteren. KOH met CO 2 absorbentia worden niet aanbevolen voor gebruik met sevofluraan.

Meldingen van QT-verlenging, geassocieerd met torsade de pointes (in uitzonderlijke gevallen fataal), zijn ontvangen. Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van sevofluraan met vatbare patiënten (bijv. Patiënten met aangeboren Long QT Syndroom of patiënten die geneesmiddelen die het QT-interval kunnen verlengen).

In klinische studies, een bij maligne hyperthermie gerapporteerd. Daarnaast zijn er postmarketing meldingen van maligne hyperthermie. Sommige van deze gevallen hadden een fatale afloop.

Behandeling van maligne hyperthermie omvat het staken van het uitlokken van middelen (bijvoorbeeld sevofluraan), intraveneuze toediening van natriumdantroleen (raadpleeg voorschrijfinformatie voor intraveneuze dantroleennatrium voor aanvullende informatie over de patiënt management), en de toepassing van ondersteunende therapie. Ondersteunende therapie kunnen onder meer inspanningen om de lichaamstemperatuur, ademhaling en bloedsomloop ondersteunen, zoals aangegeven, en het beheer van elektrolyt-vloeistof-zuur-base afwijkingen te herstellen. Nierfalen kan later verschijnen en urinestroom moeten worden gecontroleerd en gehandhaafd indien mogelijk.

Zeldzame gevallen van toevallen zijn gemeld in verband met sevofluraan gebruik (zie VOORZORGSMAATREGELEN – pediatrisch gebruik en BIJWERKINGEN).

Het herstel van algemene anesthesie moeten zorgvuldig worden beoordeeld voordat een patiënt wordt ontslagen uit het post-anesthesie care unit.

De toediening van sevofluraan is compatibel met barbituraten, propofol en andere veelgebruikte intraveneuze anesthetica.

Benzodiazepinen en opioïden wordt verwacht dat de MAC van sevofluraan verminderen op dezelfde wijze als bij andere inhalatie-anesthetica. De toediening van sevofluraan is compatibel met de benzodiazepinen en opioïden zoals gewoonlijk gebruikt in chirurgische praktijk.

Zoals met andere gehalogeneerde vluchtige anesthetica, wordt het verdovingsmiddel sevofluraan vereiste verminderd bij gelijktijdige toediening in combinatie met distikstofoxide. Met behulp van 50% N 2 O, is het MAC-eis equivalente dosis verlaagd ongeveer 50% bij volwassenen, en ongeveer 25% bij pediatrische patiënten (zie dosering en toediening).

Zoals bij andere vluchtige anesthetica, sevofluraan zowel de intensiteit en de duur van neuromusculaire blokkade geïnduceerd door depolariserende spierrelaxantia. Wanneer gebruikt als aanvulling op alfentanil-N 2 O anesthesie, sevofluraan en isofluraan even versterken neuromusculaire blokkade geïnduceerd met pancuronium, vecuronium of atracurium. Daarom tijdens sevofluraananesthesie de dosisaanpassingen deze spierontspanners zijn vergelijkbaar met die vereist met isofluraan.

Versterking van de neuromusculaire blokkerende middelen vereist in evenwicht brengen van de spier met geleverde partiële sevofluraan. Gereduceerde doses neuromusculaire blokkers tijdens de inductie van de anesthesie kan leiden tot vertraagde begin van de omstandigheden die geschikt zijn voor de endotracheale intubatie of onvoldoende ontspanning van de spieren.

Onder beschikbaar depolariserende middelen, alleen vecuronium, pancuronium en atracurium interacties zijn bestudeerd tijdens sevofluraananesthesie. Bij het ontbreken van specifieke richtlijnen

Het effect van sevofluraan van de duur van depolariserende neuromusculaire blokkade geïnduceerd door succinylcholine is niet onderzocht.

Af en toe gevallen van voorbijgaande veranderingen in de postoperatieve leverfunctie tests werden gemeld met zowel sevofluraan en referentie-agenten. Sevofluraan bleek vergelijkbaar met isofluraan te zijn met betrekking tot deze veranderingen in de leverfunctie.

Zeer zeldzame gevallen van lichte, matige en ernstige postoperatieve leverstoornissen of hepatitis met of zonder geelzucht zijn gemeld uit postmarketing ervaringen. Klinisch oordeel dient te worden betracht wanneer sevofluraan wordt gebruikt bij patiënten met een onderliggende lever- voorwaarden of onder behandeling met geneesmiddelen waarvan bekend is dat leverfunctiestoornissen veroorzaken (zie BIJWERKINGEN).

Vermeld is dat eerder met gehalogeneerde koolwaterstof anesthetica potentieel hepatotoxische letsel kan verhogen.

Zoals met andere inhalatie-anesthetica, afbraak en productie van afbraakproducten kan optreden wanneer sevofluraan wordt blootgesteld aan uitgedroogde absorbentia. Wanneer een arts vermoedt dat het CO2 absorptiemiddel worden gedroogd, moet worden vervangen. De kleurindicator van de meeste CO 2 absorberende mag niet veranderen op uitdroging. Daarom moet het gebrek aan significante kleurverandering niet worden opgevat als een verzekering van adequate hydratatie. CO2-absorbentia moeten routinematig ongeacht de status van de kleurindicator worden vervangen.

Evenmin is er een mutageen effect van Verbinding A werd opgemerkt in de Ames-test, de Chinese hamster chromosoomafwijkingen test en de in vivo muismicronucleustest. Echter, werden positieve reacties waargenomen in de menselijke lymfocyt chromosoomafwijkingen test. Deze reacties werden alleen waargenomen bij hoge concentraties en in de afwezigheid van metabole activatie (humaan S-9).

De sevofluraanconcentratie die nodig is voor het onderhoud van algehele anesthesie is afhankelijk van de leeftijd. Bij gebruik in combinatie met distikstofoxide dient de MAC equivalente dosis sevofluraan verlaagd bij pediatrische patiënten. MAC in premature baby’s is niet vastgesteld (zie VOORZORGSMAATREGELEN – interacties tussen geneesmiddelen en dosering en het toedieningsschema voor aanbevelingen bij pediatrische patiënten 1 dag en ouder).

Het gebruik van sevofluraan is in verband gebracht met convulsies (zie Voorzorgsmaatregelen en BIJWERKINGEN). De meeste van deze hebben plaatsgevonden bij kinderen en jongvolwassenen vanaf 2 maanden oud, van wie de meesten hadden geen predisponerende risicofactoren. Klinisch oordeel dient te worden betracht bij het gebruik van sevofluraan bij patiënten die mogelijk een risico op aanvallen.

Van de 5182 patiënten die deelnamen aan de klinische studies, 2906 werden blootgesteld aan sevofluraan, met inbegrip van 118 volwassenen en 507 pediatrische patiënten die een masker inductie ondergingen. Elke patiënt werd één keer geteld voor elk type bijwerking. Bijwerkingen gemeld bij patiënten in klinische studies en worden beschouwd als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan sevofluraan worden gepresenteerd binnen elk lichaam systeem in volgorde van afnemende frequentie in de volgende aanbiedingen. Eén geval van maligne hyperthermie gerapporteerd in pre-klinische studies registratie.

5% bradycardie, hypotensie 4%, 2% tachycardie

Agitatie 7%

Laryngospasme 8%, Luchtwegobstructie 8%, Breathholding 5%, Hoest steeg met 5%

Tachycardie 6%, 4% hypotensie

Agitatie 15%

Breathholding 5%, Hoesten steeg met 5%, Laryngospasm 3%, Apneu 2%

Speekselvloed 2%

Fever 1%, Rillen 6%, Onderkoeling 1%, Movement 1%, hoofdpijn 1%

Hypotensie 11%, 2% Hypertensie, bradycardie 5%, 2% tachycardie

Slaperigheid 9%, agitatie 9%, Duizeligheid 4%, verhoogde speekselvloed 4%

Nausea 25%, Vomiting 18%

Cough increased 11%, Breathholding 2%, Laryngospasm 2%

Asthenia, Pain

Arrhythmia, Ventricular Extrasystoles, Supraventricular Extrasystoles, Complete AV Block, Bigeminy, Hemorrhage, Inverted T Wave, Atrial Fibrillation, Atrial Arrhythmia, Second Degree AV Block, Syncope, S-T Depressed

Crying, Nervousness, Confusion, Hypertonia, Dry Mouth, Insomnia

Sputum Increased, Apnea, Hypoxia, Wheezing, Bronchospasm, Hyperventilation, Pharyngitis, Hiccup, Hypoventilation, Dyspnea, Stridor

Increases in LDH, AST, ALT, BUN, Alkaline Phosphatase, Creatinine, Bilirubinemia, Glycosuria, Fluorosis, Albuminuria, Hypophosphatemia, Acidosis, Hyperglycemia

Leucocytosis, Thrombocytopenia

Amblyopia, Pruritus, Taste Perversion, Rash, Conjunctivitis

Urination Impaired, Urine Abnormality, Urinary Retention, Oliguria

See WARNINGS for information regarding malignant hyperthermia.

CNS

Seizures — Post-marketing reports indicate that sevoflurane use has been associated with seizures. The majority of cases were in children and young adults, most of whom had no medical history of seizures. Several cases reported no concomitant medications, and at least one case was confirmed by EEG. Although many cases were single seizures that resolved spontaneously or after treatment, cases of multiple seizures have also been reported. Seizures have occurred during, or soon after sevoflurane induction, during emergence, and during post-operative recovery up to a day following anesthesia.

Cardiac

Hartstilstand

Hepatic

anders

Gemaakt door; AbbVie Inc., North Chicago, IL 60064, USA under license from Maruishi Pharmaceutical Company LTD. 2-3-5, Fushimi-machi, Chuo-Ku, Osaka, Japan.

N + en NOVAPLUS zijn geregistreerde handelsmerken van Novation, LLC.

AbbVie Inc. 2014

03-A904 March 2014

Ultane ® sevoflurane

250 mL INHALATION ANESTHETIC

NOVAPLUS ®

Rx only Product of Japan